在神经影像学研究中连接性是一种测量神经功能活动关系的统计方法。对比双相障碍患者与健康对照组研究一致发现各核心认知网络存在显著的连接模式重构主要集中于突显网络、中央执行网络、默认模式网络和感觉运动皮层。在不同的双相心境状态下双相障碍患者呈现出独特的病理生理特征一方面突显网络内部表现出异常的连接增强而杏仁核与腹外侧前额叶皮层之间的耦合效率降低这一现象提示了情绪与感觉加工的过度激活以及腹外侧前额叶皮层调控能力的减弱另一方面前额叶与突显网络及中央执行网络间的广泛失连接则与急性发作期的状态密切相关。综上基于连接性的视角将双相障碍的大脑重塑为一个动态互联的系统不仅揭示了其疾病的特质性异常更为识别该障碍的状态特异性生物标志物提供了有力证据。前言在双相障碍的神经影像学研究中过去二十年的文献主要聚焦于“功能特化”即量化特定被试组在局部神经解剖区域上的功能差异。这些功能特化研究揭示了与双相障碍相关的前额叶皮层和杏仁核等脑区的活动异常。然而神经科学证据表明这些脑区并非独立运作而是通过复杂的跨区域网络交互实现这些网络构成了双相障碍复杂临床表现的基础。因此双相障碍的功能神经解剖学或许可以通过功能网络整合即评估神经解剖区域间效应及跨区域相互作用的功能成像得到更全面的表征和研究。因此本文聚焦于连接组学即一类应用于神经功能数据的统计方法旨在间接测量远隔脑区之间的功能整合(即连接性)。连接性被认为反映了信息传递效率以及神经可塑性的组织方式。测量连接性的统计方法可大致分为功能连接与有效连接。功能连接测量的是空间上远隔脑区之间信号随时间变化的相关性表征脑区间的统计依赖关系而非因果方向。有效连接则测量一个神经元区域或系统中的元素对另一区域或系统所施加的影响不过其结果的广度和准确性受限于所输入的数据。这两类统计方法互为补充功能连接性用于识别与任务或条件相关的脑网络而有效连接性则刻画这些网络内脑区之间的方向性影响。功能连接性功能连接方法可使用多种数学手段来量化空间上远隔脑区神经功能活动的统计关系。在此本文简要概述双相研究中最常用的功能连接方法。基于种子点的功能连接分析(图1)旨在定位与预定义种子点(如杏仁核)的大脑活动存在相关性的区域。研究者可利用该方法绘制出与种子区域具有相似活动模式的脑区图谱。其中正相关表示相互连接而负相关则表示脑区之间的功能分离。Seeley等人使用基于种子点的功能连接方法来绘制突显网络他们发现脑岛与包括杏仁核、前扣带回和纹状体在内的其他脑区之间存在显著的正相关。图1.双相研究中最常用的两种功能连接方法示意图。独立成分分析(图1)是一种数学信号处理技术也可用于脑网络的绘制。该方法将神经影像信号解构为若干独立的子成分及其对应的空间图。由于无需预设种子点该统计技术被视为数据驱动且不依赖于先验模型。Seeley等人也使用独立成分分析在一组独立的健康被试中复现并进一步支持了有关突显网络存在的证据。在双相障碍研究中应用较少的局部一致性分析(图2)可用于测量相邻神经功能数据点或体素之间的局部同步性被认为反映了局部神经活动和同步性的增强。该方法通常用于评估局部静息态脑功能即在无实验任务条件下所获取的神经功能数据。图2.双相研究中应用相对较少的功能连接分析示意图。心理生理交互作用分析(图2)旨在测量特定情境(如实验任务)下局部血氧水平依赖(BOLD)活动的统计交互作用。研究人员曾利用该方法绘制了杏仁核在不同情绪条件下的连接性变化图谱在健康个体中观看快乐面孔会触发杏仁核与内侧前额叶皮层间的正向连接性增强而观看悲伤面孔时杏仁核则与背外侧前额叶皮层的正向连接性增强。通过应用这一方法研究人员能够很好地刻画杏仁核随不同情绪刺激而发生的动态连接重构。有效连接性在双相障碍有效连接性研究中动态因果模型(图3)已被用于检验假设的交互作用(如脑区之间影响的方向)对神经影像数据的拟合程度。例如在健康被试中功能连接分析显示岛叶皮层与前扣带回在静息态和认知任务期间共激活。然而这些区域之间的影响方向无法通过功能连接方法确定但可以通过动态因果模型进行检验。图3.双相研究中有效连接分析的示意图。图论以数学方式将大脑建模为由节点(即脑区)和边(即连接性)构成的图(图3)。当大脑被表征为一个图时便可通过不同的数学度量来探究其组织与连接属性。其中节点度衡量的是与某个节点直接相连的边的数量中心度衡量的是节点在图中的影响力大小而枢纽则是那些连接度更高、负责整合脑网络的节点。图论可以建立并补充功能连接性的发现。例如Sridharan及其同事使用图论分析建模了健康被试突显网络与其他脑网络之间关系的方向。研究者报告称突显网络在认知网络和默认模式脑网络之间扮演了开-关切换的角色。图分析也被应用于人类和灵长类动物以识别包括腹外侧前额叶皮层和岛叶皮层在内的区域中一致且高度互联的网络枢纽。枢纽也更易受到损伤神经功能证据提示这些区域的功能障碍可能是许多精神健康状况的基础。正如我们将要更详细讨论的那样连接性研究压倒性地报告了双相障碍中腹外侧前额叶皮层和岛叶皮层的失连接。连接性网络在健康被试中多项神经影像研究发现无论采用何种实验任务(如认知任务或静息态)或功能连接分析方法(例如基于种子点的或独立成分分析)均能稳定识别出一系列重叠的大尺度脑网络。这些发现证实了人脑中存在几个结构一致的核心网络包括中央执行网络、突显网络和默认模式网络(图4)。中央执行网络(亦称额顶网络)与目标导向的认知加工密切相关其核心区域包括背外侧前额叶皮层、腹外侧前额叶皮层和外侧顶叶皮层。突显网络能够根据个体的内在体验(如情绪和身体状态)与当前环境需求(如完成考试或聆听音乐)调节注意焦点和行为动机。此外该网络在内部聚焦(即默认模式网络)和外部聚焦(即中央执行网络)之间动态切换以指导行为目标的达成。其核心脑区包括与情绪和社会调节相关的岛叶和前膝部扣带皮层以及负责认知控制的背侧前扣带回此外该网络还广泛覆盖了皮层下的内感受、感觉及情绪输入节点如杏仁核、纹状体、腹侧被盖区和丘脑。值得注意的是突显网络的解剖结构和功能与扣带-岛盖网络及奖赏网络存在显著重叠。由于中央执行网络与突显网络的各脑区在处理外部定向任务时均表现出活动增强研究者通常将其统称为“任务正激活网络”。图4.与双相障碍最常关联的三个网络(中央执行网络、突显网络和默认模式网络)。相反默认模式网络是一组被认为与内部、自我参照思维(如反刍或白日梦)相关的脑网络。神经影像研究者有时将其称为“任务负激活”网络因为在外部聚焦的认知和情绪任务中其大脑活动会降低因此该网络通常与“任务正激活”网络呈反相关(即反向连接)。当然这种表述过于简化实验任务的类型会影响网络间交互的方向(正向或负向)。在某些实验任务中例如在视觉空间规划任务期间中央执行网络与默认模式网络区域之间亦可呈正相关。默认模式网络的核心脑区包括内侧前额叶皮层、膝下前扣带回、颞极、内侧颞叶、后扣带回、小脑和海马。其中位于内侧前额叶皮层的默认模式网络区域已被证实与情感和社会行为调节相关联。默认模式网络后部区域则主要与注意、视觉信息的心理表征、意识及记忆有关。海马作为默认模式网络后部区域的重要组成部分其与内部聚焦思维过程中的学习和记忆提取密切相关。双相障碍缓解期的连接组学这类研究旨在探讨疾病本身固有的核心或特质性异常而非仅仅是心境紊乱所导致的后果。研究表明缓解期个体存在突显网络内部连接性增强同时伴有突显网络与前额叶皮层之间耦合的改变。内侧和背外侧前额叶皮层连接性的增强可能与双相障碍缓解状态特异性相关并可能表征了心理韧性。关于默认模式网络有研究发现缓解期双相障碍中存在网络内连接性的改变以及与“任务正激活”网络区域的负相关性减弱这提示其内在聚焦思维过程存在非典型特征。此外亦有部分证据表明感觉运动脑区与中央执行网络及突显网络之间的连接性发生了改变。在双相障碍缓解期个体中有证据表明突显网络内负责感觉和情绪加工的区域存在超连接性同时伴随与前额叶皮层之间耦合的改变。腹外侧前额叶皮层与杏仁核之间的反相关减弱提示情绪调节效率降低。此外研究表明内侧和背外侧前额叶皮层与突显网络及中央执行网络区域之间连接性的增强可能与双相障碍缓解状态相关。与健康个体相比双相障碍缓解期被试的突显网络和中央执行网络脑区与感觉运动皮层之间的连接性大多降低且与默认模式网络的反相关减弱。同时也有证据表明默认模式网络内部连接性发生了改变尽管各项研究间的组间差异方向并不一致。这些研究揭示了非典型的连接模式这些模式可能构成双相障碍诊断的神经基础。双相障碍缓解期连接性发现总结1. 突显网络内部连接性增强脑岛、丘脑和纹状体2. 腹外侧前额叶皮层与杏仁核之间的反相关耦合效率降低3. 内侧/背外侧前额叶皮层与突显网络/中央执行网络之间连接性增强是否特异于双相障碍缓解状态需要进一步探索。4. 默认模式网络与“任务正激活”的突显网络/中央执行网络之间的反相关减弱5. 默认模式网络内部连接性改变的证据尚不一致6. 感觉运动脑区与突显网络之间的连接大多呈现减弱双相抑郁期的连接组学双相抑郁期的症状表现与其他精神疾病重叠尤其是单相重度抑郁障碍。连接性研究通过刻画其病理生理学基础有望最终改进双相障碍抑郁期的分类与治疗。与缓解期研究类似双相抑郁被试表现出突显网络内部连接性增强、默认模式网络与“任务正激活”网络区域之间的反相关减弱以及感觉运动区与突显网络之间的连接性降低。此外还有证据表明与健康个体相比双相抑郁被试的前额叶皮层脑区与突显网络及中央执行脑网络之间存在失连接或连接性效率降低。与双相障碍缓解期的发现一致突显网络内部连接性增强在岛叶皮层最为明显。双相抑郁也可能涉及情绪和感觉加工区域与前额叶皮层之间连接性的降低。随着研究的深入前额叶脑区对认知、感觉和情绪加工的调控能力减弱或可成为衡量双相障碍疾病严重程度的一个有效指标。双相障碍抑郁个体还表现出默认模式网络内部的连接性改变以及默认模式网络与“任务正激活”脑区之间反相关的减弱。此外突显网络与感觉运动皮层之间的连接性亦有所降低这可能与精神运动性迟滞症状有关。双相抑郁期连接性发现总结1. 突显网络内部连接性增强脑岛2. 与缓解期相比前额叶皮层与突显网络及其他中央执行网络区域的失连接更为普遍3. 默认模式网络与“任务正激活”区域之间的反相关减弱4. 默认模式网络区域内部连接性发生改变5. 感觉运动皮层与突显网络的连接性降低双相躁狂期的连接组学针对双相躁狂障碍的连接性研究数量相对较少。此外已发表的研究通常纳入的是较典型临床情境下症状严重程度更低的躁狂被试。因此关于这部分的结论均需附加说明即需要更多研究的重复验证。总的来说双相躁狂被试表现出突显网络内部纹状体的连接性增强以及感觉运动与突显网络区域之间连接性的增强这些脑区与奖赏和运动加工相关。此外双相躁狂被试还表现出默认模式网络内部的失连接且其程度与躁狂严重程度相关。与双相抑郁障碍类似双相躁狂研究也显示出前额叶皮层与突显网络及其他中央执行网络区域之间的失连接或连接性效率降低。这些研究描绘了双相躁狂大脑的若干潜在标记物经重复验证后将有望推动更具针对性的诊疗策略。若干连接性发现与双相躁狂障碍特异相关。例如躁狂被试表现出突显网络内部连接性的增强但这些发现与纹状体的关联最为密切——该脑区参与运动与奖赏加工。此外双相躁狂被试还表现出突显网络与感觉运动区域之间的超连接性以及默认模式网络内部连接性的降低。双相躁狂期连接性发现总结1. 突显网络内部连接性增强纹状体2. 腹外侧前额叶皮层与杏仁核之间耦合效率降低——在躁狂状态下可能更为严重3. 默认模式网络内部连接性降低4. 突显网络与感觉运动皮层之间连接性增强双相障碍混合状态的连接组学在探究不同双相状态之间存在差异的连接性时混合状态研究之间出现了更为突出的矛盾。混合状态研究报告了腹外侧前额叶皮层与杏仁核之间的失连接或负向耦合减弱。若干研究也报道了混合状态双相障碍中内侧前额叶皮层与突显网络及中央执行网络脑区之间的连接性改变但组间差异的方向并不一致这可能反映了缓解期与急性双相状态之间内侧前额叶皮层连接性方向的差异。支持这一观点的证据是腹内侧前额叶皮层与杏仁核之间静息态连接性的增强与双相障碍患者在抑郁相和躁狂相中症状严重程度随时间的显著改善均存在相关。对急性情绪状态更高的易感性可能与前额叶皮层各区域与突显网络之间耦合的减弱有关。混合状态研究还提示双相障碍中的精神病性症状与默认模式网络内部连接性之间存在关联。伴有精神病性症状的双相障碍混合状态被试在内侧前额叶皮层及默认模式网络后部区域表现出静息态连接性的降低。有研究还发现与无精神病性症状的双相障碍混合状态青少年及健康青少年相比有精神病史的双相障碍混合状态青少年在内侧前额叶皮层处表现出更为严重的默认模式网络内失连接。这些研究表明默认模式网络内部的失连接与精神病性症状的关联可能比其与双相躁狂的关联更为密切但尚需进一步研究来阐明这些关系。来自双相障碍混合状态被试的证据进一步提示突显网络内部连接性增强是该疾病的一个特质。双相障碍混合状态被试在前额叶皮层与中央执行网络及突显网络脑区之间表现出连接性改变(既有增强也有降低)。这些研究之间的差异可能反映了缓解期与急性双相状态之间前额叶皮层连接性的不同。最后有研究发现默认模式网络内部连接性降低与不同双相状态下的精神病性症状存在一定关联但这些关系仍需更多研究加以阐明。双相障碍混合状态连接性发现总结1. 突显网络内部连接性增强2. 对双相障碍急性情感状态更高的易感性与前额叶皮层和突显网络之间连接减弱相关3. 默认模式网络内部连接性降低与精神病性症状相关高危双相障碍的连接组学双相障碍具有显著的遗传性。针对双相障碍患者近亲(即有患病风险的个体)的连接性研究揭示了先于疾病发生的连接性特质。对高危人群的研究进一步表明前额叶皮层与突显网络及其他中央执行网络区域之间连接性的减弱或效率降低与双相障碍易损性的增加相关。与健康同龄人相比双相障碍患者的后代中腹外侧前额叶皮层与杏仁核之间的功能连接性在情绪面孔刺激条件下表现出更强的正相关(提示耦合效率降低)而在静息状态下则减弱。奖赏任务期间腹侧纹状体与外侧顶叶皮层之间功能连接性的降低也与高危青少年情绪和行为调节能力的减弱相关联。此外前额叶皮层更严重的失连接与高危青少年双相障碍的发生相关联。Nimarko等人(2019)收集了高危被试在完成一项内隐情绪加工任务时的神经功能数据。在对该队列进行为期三年的随访后高危组被划分为最终发展为双相障碍的青少年与未发病的心理韧性青少年。在基线磁共振成像(MRI)扫描的恐惧面孔条件下与健康个体及后来发展为双相障碍的高危个体相比心理韧性组的高危青少年表现出额下回与额中回、颞中回及岛叶皮层之间连接性的增强。此外在高危双相障碍后代中发病风险及情绪不稳定的严重程度随腹外侧前额叶与岛叶皮层之间静息态功能连接性的降低而增加。研究具有双相障碍遗传风险的被试是识别早于疾病发生的功能连接失调的一种有效方法。总体而言来自双相障碍高危个体的证据进一步支持了以下假设前额叶皮层与其他中央执行网络及突显网络区域之间耦合效率的降低是该疾病的一种表型且失连接程度的加重与情绪失调相关。重要的是这些研究提示增强中央执行网络连接性的干预措施或许能够保护部分高危个体免于发展为双相障碍。高危双相障碍的连接性发现总结对双相障碍的遗传易损性及情绪失调的加剧与前额叶皮层和突显网络及其他中央执行网络区域之间耦合效率的降低或失连接相关参考文献Siegel-Ramsay, Jennifer E., and Jorge R.C. Almeida, ‘Functional brain imaging in bipolar disorder: Connectivity and networks’, https://doi.org/10.1093/med/9780197574522.003.0004.