疼痛是一种复杂体验既与伤害性刺激本身有关也会受到个体预期的影响。人们预期会感受到的疼痛程度会改变实际疼痛的主观感受。疼痛知觉由多种神经生物学和心理成分共同构成包括伤害感受器活动以及预期等因素。以往研究已经发现多个疼痛相关成分对应的脑区。例如背外侧前额叶皮层dlPFC与疼痛相关注意有关腹内侧前额叶皮层和伏隔核参与认知评价躯体感觉皮层和丘脑参与伤害性输入加工前扣带皮层ACC与疼痛的情感成分有关。2024年9月11日期刊Science AdvancesIF12.5发表了一篇题为“A computational mechanism of cue-stimulus integration for pain in the brain”的研究。这项研究在以往定位疼痛相关脑区的基础上进一步关注不同疼痛相关信息在全脑范围内如何被保存和整合即当疼痛预测线索和实际刺激强度同时出现时大脑如何在动态活动中保存这些信息并进一步形成主观疼痛体验。研究团队最初招募了84名健康右利手参与者经过疼痛校准、退出、技术问题和预处理等排除后最终纳入56名参与者平均年龄22.07岁24名女性。实验使用热刺激作为疼痛刺激刺激部位为左前臂温度范围为40°C至49.2°C并在正式fMRI实验前通过疼痛校准任务为每位参与者确定五个个体化刺激强度水平。正式fMRI任务中每个试次先呈现2秒视觉疼痛预测线索。参与者被告知屏幕上橙色点的分布代表此前参与者对即将到来的同强度刺激所给出的疼痛评分。线索分为低疼痛线索、高疼痛线索和无线索三种条件。随后在3至7秒延迟后研究者向参与者左前臂施加12.5秒热刺激。刺激结束后参与者在半圆形量表上报告该试次的总体疼痛强度。实验一共包含11种试次类型低疼痛线索对应刺激强度1至4高疼痛线索对应刺激强度2至5无线索对应刺激强度2至4。这样的设计使研究者能够比较相同刺激强度在不同预测线索下引发的主观疼痛评分从行为层面检验疼痛预测线索和刺激强度是否共同影响疼痛体验。图1 疼痛预测线索-热刺激-疼痛评分任务及行为结果研究思路概括为两个阶段保存preservation和整合integration。保存指大脑在活动模式中维持疼痛预测线索和刺激强度信息整合指这些信息被结合起来形成与主观疼痛体验相对应的整体表征。动力系统框架进一步解释这一过程。研究者把不同时刻的fMRI体素活动看作“状态空间”中的轨迹每个坐标轴代表一个体素的活动。由于脑活动具有时间依赖性和体素间协变关系这些轨迹会限制在较低维的子空间中。研究者分别计算疼痛预测线索子空间和刺激强度子空间再分析不同实验条件下神经轨迹之间的距离。在分析流程上研究团队先用有限脉冲响应模型finite impulse responseFIR估计热刺激阶段的时序fMRI活动再通过广义线性模型GLM分离线索信息和刺激信息随后用主成分分析PCA得到线索子空间和刺激子空间。研究分别在大规模功能脑网络中进行包括视觉网络、躯体运动网络、注意网络、边缘网络、额顶网络和默认模式网络等。图2 数据分析流程。研究者先从fMRI时间序列中分离疼痛预测线索和刺激强度信息再计算对应子空间中的神经轨迹并利用轨迹距离评估信息保存和疼痛评分重建行为数据支持疼痛预测线索和刺激强度共同影响主观疼痛评分。论文采用多水平GLM分析疼痛评分其中线索和刺激强度作为固定效应参与者差异作为随机效应。结果显示疼痛预测线索对疼痛评分有显著影响β 0.107SEM 0.008z 3.879P 1 × 10−4刺激强度也有显著影响β 0.107SEM 0.005z 3.631P 3 × 10−4。线索与刺激的交互效应未达到传统显著性水平β 0.006SEM 0.003z 1.808P 0.071。从图1的行为曲线可以看到在相同刺激强度下高疼痛线索对应的疼痛评分通常高于低疼痛线索同时随着热刺激强度提高疼痛评分整体升高。这一结果为后续神经层面的保存和整合分析提供了行为基础。研究者原先预期低层级脑网络主要保存信息高层级脑网络既保存也整合信息。结果显示保存信息的范围比这一预期更广从单模态网络到跨模态网络多数大规模功能网络都在相应子空间中保留了疼痛预测线索和刺激强度信息。在单模态网络中视觉网络对疼痛预测线索的编码表现高于对刺激强度的编码表现t 5.479P 1.553 × 10−6。躯体运动网络则显示相反趋势对刺激强度的编码表现高于疼痛预测线索t 8.014P 2.097 × 10−10。与随机生成的空子空间相比视觉网络和躯体运动网络在线索子空间和刺激子空间中的编码表现均显著更高说明这两个网络都保存了两类信息但存在一定的信息偏向。图3 单模态网络中的编码表现和神经轨迹。视觉网络更偏向保存线索信息躯体运动网络更偏向保存刺激强度信息两者均在对应子空间中显著保存两类疼痛相关信息在跨模态网络中边缘网络、额顶网络和默认模式网络也保存了疼痛预测线索和刺激强度信息。边缘网络中线索和刺激强度编码表现之间没有显著差异t 1.046P 0.301支持零假设的Bayes因子 3.85。额顶网络和默认模式网络中刺激强度的编码表现高于线索信息分别为 t 6.065P 1.992 × 10−7t 3.872P 3.260 × 10−4。进一步比较效应量时跨模态网络对于线索信息和刺激强度信息的保存效应均高于单模态网络。论文报告线索效应的组间差异为 t 9.118P 4.754 × 10−12刺激效应的组间差异为 t 11.566P 1.755 × 10−15。这些结果说明跨模态网络在处理多种疼痛相关信息方面具有更突出的作用。图4 跨模态网络中的编码表现和神经轨迹。边缘网络、额顶网络和默认模式网络均保留疼痛预测线索和刺激强度信息跨模态网络整体显示出更高的信息保存效应在保存信息之外研究者进一步检验不同脑网络是否能够把疼痛预测线索和刺激强度信息整合为与主观疼痛体验一致的模式。具体做法是分别在线索子空间和刺激子空间中计算不同条件神经轨迹之间的距离再将两类距离线性相加得到重建的疼痛评分模式并与参与者实际报告的疼痛评分进行比较。结果显示视觉网络和躯体运动网络未能显著重建疼痛评分。视觉网络重建结果主要反映线索信息重建拟合未达到显著水平中位数 0.615n 49z 1.432P 0.076。躯体运动网络重建结果更多反映刺激信息重建拟合同样未达到显著水平中位数 0.507n 49z 0.975P 0.165。跨模态网络中边缘网络和默认模式网络能够显著重建疼痛评分。边缘网络的重建拟合最高中位数 0.911n 49z 6.088P 5.726 × 10−10默认模式网络也达到显著水平中位数 0.791n 49z 3.183P 7.285 × 10−4。此外腹侧注意网络也显示显著重建拟合中位数 0.846n 49z 1.900P 0.029额顶网络未达到显著水平中位数 0.424n 49z 1.592P 0.056。图5 基于神经轨迹重建疼痛评分。研究者将线索子空间和刺激子空间的轨迹距离线性相加并与实际疼痛评分比较边缘网络和默认模式网络的重建结果与实际疼痛评分更一致这项研究的价值在于把疼痛研究从“哪些脑区参与疼痛”推进到“不同疼痛信息如何在全脑动态中被加工”作使研究团队能够进一步研究信息如何在全脑范围内整合利用脑活动模式中的几何信息揭示了不同疼痛信息的整合机制。研究结果支持一种层级组织观点疼痛预测线索和刺激强度信息在全脑网络中广泛保存但与主观疼痛评分一致的信息整合主要出现在边缘网络和默认模式网络。研究团队认为这一发现有助于理解疼痛知觉的计算机制并可能为未来慢性疼痛研究和治疗策略提供新的思路。该研究存在一定局限性。首先fMRI数据信噪比有限疼痛实验中的试次数量也有限因此研究没有进一步开展单试次分析和个体差异分析。未来可以结合多回波成像或多模态成像提高数据质量并更稳定地捕捉单试次水平的神经动态。其次本研究使用的是热痛刺激和基于视觉社会信息的疼痛预测线索。其他疼痛类型如机械痛或冷痛以及其他形式的线索可能产生不同的神经表征。研究者认为未来需要检验这种子空间整合机制是否可以推广到其他疼痛模式和其他多感官整合任务中。第三本研究使用几何距离作为信息整合的共同计算单位但没有进一步分析神经轨迹的速度、曲率等动态特征。论文指出这些轨迹特征可能与贝叶斯先验、情境切换等认知过程相关后续研究可以继续探讨不同子空间中的动态特征如何变化以及相似的神经轨迹在不同脑区或网络中是否对应不同的动力系统机制。编译人员李黎校对审核柴逸凡参考文献Kim, Jungwoo, Suhwan Gim, Seng Bum Michael Yoo Choong-Wan Woo. 《A Computational Mechanism of Cue-Stimulus Integration for Pain in the Brain》. Science Advances 10, 37 (2024): eado8230. https://doi.org/10.1126/sciadv.ado8230.