作者Evil Genius大家做Stereos-seq、做HD的数据质量如何stereo-seq的基因中位数去除非编码的是不是达到了预期现在的文章想要发个好的分析问题解决问题缺一不可如下图。药物治疗分子对接/分子动力学是运用最多的解决方案。就像电视剧所说的那样会提问题的人有很多而解决问题的人才是企业需要的人才大家是解决问题的人么生物医学的科研工作还是推荐读博进编制没有后顾之忧才能尽情的探索任何细节都不放过只有这样才能做出来真东西如果工作是科研相关走商业那必然是流水线没有其他可能这也是为什么我的那些生信同事几乎都转行了的原因目前我还在坚持不过没有兜底能力相信很快也要转行了。科研如果要试错要做出innovation走个性化路线那还是有个编制保底好好探索才是正路。今日参考文章知识积累AML是骨髓中髓系幼稚细胞异常积累导致的血液恶性肿瘤急性呼吸衰竭/肺部并发症是常见的早期致死原因之一。肺浸润导致肺组织广泛重塑炎症激活组织功能受损关键分子机制Gal-9Lgals9S型凝集素受炎症触发介导细胞间相互作用IL-33/IL-33受体轴警报素信号通路参与白血病肺微环境中的细胞通讯治疗策略糖皮质激素减轻AML负荷和肺浸润快速改善氧合和呼吸功能抗Lgals9或抗IL-33单抗通过外源性免疫微环境和内源性机制显著减少AML整体负荷和肺部浸润结果1、AML肺浸润破坏组织完整性和功能AML细胞可有效浸润肺部通过多种小鼠模型TP53、Dnmt3a/Npm1c、Tet2突变和患者样本证实AML细胞经血管进入肺组织并可外渗至间质肺血管完整性受损葡聚糖通透性实验显示白血病小鼠肺血管渗漏增加且与AML负荷正相关血管重塑肺内内皮细胞数量显著减少而上皮和基质细胞频率不变内皮细胞炎症基因激活RNA-seq显示炎症相关基因Myd88、Stat3等上调组织完整性相关基因Cdh5、Cldn5等下调骨髓和肺部变化一致肺功能受损白血病小鼠潮气量增加提示代偿性呼吸困难全身性炎症血浆中多种促炎细胞因子/趋化因子升高结果2、AML浸润肺肿瘤微环境图谱通过单细胞测序绘制了AML浸润肺的微环境细胞图谱主要发现如下细胞区室细胞类型变化趋势变化幅度内皮毛细血管气细胞⬇ 减少2倍12%→5.9%内皮通用毛细血管⬆ 增加显著增加上皮AT1细胞⬇ 减少1.6倍1%→0.63%上皮纤毛细胞⬆ 增加增加近50%8.6%→12.6%基质肌成纤维细胞⬆ 增加相对增加42%1.2%→1.7%基质肺泡成纤维细胞⬆ 增加增加35%基质平滑肌细胞⬇ 减少减少36%基质周细胞⬇ 减少从24.3%降至15%AML浸润引起肺微环境细胞组成发生广泛重塑毛细血管气细胞和AT1细胞显著减少——这两类细胞对肺泡气体交换至关重要这种细胞群的重分布直接解释了前述的肺组织完整性破坏和肺功能受损结果3、AML浸润肺的炎症反应炎症信号广泛激活AML浸润肺的微环境中应激反应、DNA损伤修复、细胞周期通路显著富集TNF/NF-κB、IL-6-JAK-STAT3、IFNγ等炎症通路在基质细胞中上调骨髓和肺部共享相似的炎症机制构建炎症评分体系整合多个炎症相关基因如Ifngr1、Stat3、Nfkbia等AML浸润肺各细胞群炎症评分均显著高于对照蛋白水平验证p-STAT3和STING蛋白升高证实先天炎症反应激活BALF和血浆中多种炎性细胞因子升高IP-10、IL-6、IFNγ等多模型验证除p53突变模型外Tet2突变内源性模型同样验证了炎症诱导提示炎症重塑是AML肺浸润的普遍特征而非特定模型特有激素治疗的疗效小鼠实验泼尼松显著降低肺内AML负荷减少肺浸润临床数据AML伴呼吸衰竭患者接受泼尼松后12小时呼吸功能改善24小时氧需求中位减少75%提示激素可快速改善AML肺浸润相关的呼吸功能结果4、AML浸润肺的免疫微环境重塑总结一下免疫细胞组成发生重大重塑细胞类型变化趋势变化幅度活化中性粒细胞⬆ 显著增加增加51倍间质巨噬细胞⬆ 增加增加4.5倍非经典单核细胞⬆ 增加增加80%肺泡巨噬细胞⬇ 减少减少47%B细胞⬇ 显著减少减少1.9倍18%→9.5%CD4T细胞⬇ 减少减少45%CD8T细胞⬇ 减少减少57%NK细胞⬇ 减少整体减少B细胞亚群重塑活化/记忆B细胞增加1.7倍Ifit3 IFN活化B细胞增加3.5倍未成熟/过渡B细胞减少37%炎症信号广泛激活IL-6-JAK-STAT3和IL-2-STAT5信号在髓系和淋巴系中均增强TNF/NF-κB、IFNα/IFNγ通路在全部免疫细胞中诱导免疫细胞炎症评分显著高于对照跨疾病比较AML与肺癌、COVID-19共享部分炎症特征AML独特之处IL-6-JAK-STAT3在所有细胞群中均富集非经典单核细胞扩增最为显著AML肺浸润驱动免疫微环境深刻重塑表现为髓系细胞尤其是中性粒细胞和非经典单核细胞选择性扩增以及淋巴系T、B、NK细胞显著耗竭。同时所有免疫细胞群均激活炎症信号通路。这种免疫重塑与肺癌和COVID-19有相似之处但具有AML特有的特征如广泛的IL-6-JAK-STAT3激活和非经典单核细胞显著扩增可能为AML免疫功能障碍和病理进展的机制研究提供线索。结果5、AML肺肿瘤微环境的空间组学空间定位揭示AML细胞分布模式AML细胞主要定位于肺实质和肺泡区域远离气道纤毛上皮最邻近AML的细胞类型内皮通用毛细血管 AT1上皮细胞 单核细胞高负荷病例中AML细胞弥漫性散布于整个肺实质和基质区域人类AML肺活检证实了同样的空间浸润模式AML细胞占约35%总细胞空间验证单细胞发现单核细胞丰度增加与非经典单核细胞扩增一致空间转录组确认了细胞类型组成的变化炎症的空间分布炎症信号广泛分布于整个肺组织而非仅限于肿瘤邻近区域内皮细胞炎症水平最高且最接近肿瘤细胞内皮细胞数量减少但炎症基因上调可能放大局部炎症促进肿瘤进展结果6、AML浸润肺的计算机模拟细胞-细胞相互作用研究目标与方法平台项目内容研究目的绘制AML细胞与肺微环境之间的细胞-细胞相互作用图谱分析平台1scRNA-seq单细胞测序— 用于单细胞分辨率下的受体-配体相互作用分析分析平台2Visium空间转录组10x Genomics— 用于空间验证配体-受体相互作用分析平台3Xenium高分辨率空间原位分析— 用于确定AML细胞的空间邻近细胞类型关键发现—主要配体-受体相互作用配体受体表达来源生物学意义IL-33Il1rl1IL-33R配体肺泡AT2上皮细胞受体AML细胞警报素信号通路连接AML与上皮细胞的通讯Lgals9Gal-9CD47、HAVCR2TIM-3、CD44配体AML细胞受体多种肺生态位和免疫细胞最强的相互作用已知抗肿瘤免疫反应调节因子IL-1bIL-1受体炎症相关细胞炎症信号TGFBTGFBR1-3多种细胞类型组织重塑 / 免疫抑制CD44、CXCL2、整合素a1b1/aLb2相应配体多种细胞类型细胞黏附和迁移调控空间验证Gal-9介导的相互作用是AML与其最近空间邻居通用毛细血管内皮细胞、AT1上皮细胞、单核细胞之间最强的相互作用Visium空间数据解卷积分析肿瘤比例30%的区域证实Gal-9和IL-33在两个独立数据集中均显著突出配体-受体相互作用几乎完全重叠临床转化意义多个相互作用的靶点TIM-3、CD47、TGFB通路等已在髓系肿瘤的临床前和临床研究中被靶向为开发针对AML肺微环境的新治疗策略提供了理论依据结果7、靶向AML肿瘤微环境中的炎症免疫介质一、研究背景与靶点选择研究聚焦于 Lgals9Gal-9 和 IL-33受体Il1rl1/ST2这两个分子在AML肺TME细胞-细胞相互作用中最为突出并在空间转录组数据中得到验证Gal-9和IL-33信号轴已知参与炎症、免疫反应、组织损伤、纤维化和癌症已在其他疾病中作为临床靶点但在AML髓外生态位中的作用尚未被充分探索二、靶点在AML中的临床相关性LGALS9 在AML患者中高表达且AML原始细胞在所有癌症类型中表达最高高表达与不良生存显著相关LGALS9 高表达与 KMT2A重排、CBF AML、KIT/NRAS/GATA2突变、M4/M5 FAB亚型髓单核细胞型、髓外受累密切相关——M4/M5亚型已知肺浸润比例高IL1RL1 高表达与 CBF AML、KIT/FLT3-ITD突变、M2/M4 FAB亚型相关Gal-9受促炎刺激诱导高LGALS9表达与高炎症特征相关三、Gal-9阻断抗体的治疗效果显著降低肺AML负荷肿瘤细胞数量和GFP频率明显减少组织学和流式证实恢复抗肿瘤免疫B细胞、NK细胞、CD4和CD8T细胞显著扩增耗竭T细胞PD-1TIM-3减少初始和记忆T细胞富集降低局部炎症BALF中炎性细胞因子IL-3、IFNγ、IL-13、MCP-1、IL-1α、RANTES/CCL5、IL-6等可重复性降低促进淋巴细胞稳态IL-7和IL-17a等与B/T细胞稳态相关的细胞因子升高独立模型验证在Dnmt3aR878H/Npm1cA AML模型中同样有效四、IL-33受体阻断的治疗效果显著降低肺肿瘤负荷但淋巴亚群频率无明显变化转录组改变下调炎症/细胞因子相关基因Il1r2、Ifit2、Ccl6、Socs2、S100a8/a9及IL-33轴下游介质Nfkb1、Relb、Il1b、Cxcl10上调氧化/内质网应激基因Chac1、Epas1、Slc7a11和凋亡相关基因Dnase1l3、Lef1、Ets2、Yap1、Wwtr1五、共同效应与临床意义逆转肺纤维化两种阻断治疗均减少肺间质胶原沉积降低骨髓AML负荷两种治疗均有效抗Gal-9效果更显著显著延长生存期两种治疗均显著延长白血病小鼠存活时间机制总结治疗效果源于肺微环境局部调节 全身性白血病负荷降低的组合效应六、核心结论Gal-9和IL-33是AML肺浸润微环境中关键的炎症免疫介质靶向Gal-9或IL-33信号轴可同时作用于免疫微环境外在机制和AML细胞本身内在机制为AML尤其是伴肺受累或髓外疾病的患者提供了新的治疗策略和靶点最后来看看方法生活很好有你更好。