发表期刊Nature Cancer论文题目A micropeptide encoded by the lncRNA USP30-AS1 promotes tumor growth by attenuating cGAS–STING–type I IFN signaling in macrophagesDOI10.1038/s43018-026-01195-2研究团队哈尔滨工业大学胡颖团队摘要免疫检查点阻断疗法ICB可显著改善多种肿瘤患者预后但仅部分患者可获得持久治疗应答。肿瘤相关巨噬细胞TAM是肿瘤微环境中调控免疫治疗响应的关键细胞类群。肿瘤细胞死亡释放的胞质DNA能够激活巨噬细胞内cGAS-STING-TBK1-IRF3信号轴诱导I型干扰素、CXCL9、CXCL10等分子分泌促进抗原呈递与CD8⁺T细胞招募启动抗肿瘤免疫而该通路持续激活后存在负反馈抑制其分子机制尚未完全阐明。本研究鉴定长链非编码RNAlncRNAUSP30-AS1编码的86个氨基酸微肽UEIS证实UEIS通过生物分子凝聚体隔离TBK1蛋白阻断cGAS-STING-I型干扰素信号传导推动TAM向促肿瘤表型极化削弱CD8⁺T细胞依赖的抗肿瘤免疫。基于该靶点设计的抑制多肽UEISi可解除该负反馈抑制提升抗PD-1免疫治疗效果为肿瘤免疫联合治疗提供新的候选策略。一、引言长链非编码RNA传统观点认为不具备蛋白编码能力但近年研究提示部分lncRNA内部存在开放阅读框可翻译产生短链微肽参与多种生理病理过程。在肿瘤微环境中TAM具有高度可塑性可在抗肿瘤与促肿瘤表型之间转换。巨噬细胞cGAS-STING通路的活化是启动抗肿瘤固有免疫的关键环节通路过度激活会触发负反馈调控避免免疫过度活化但肿瘤可劫持该负反馈机制实现免疫逃逸。解析该负反馈调控分子网络有助于克服免疫检查点阻断疗法耐药问题。二、研究结果一鉴定lncRNA USP30-AS1编码的内源性微肽UEIS研究整合TCGA结直肠癌免疫浸润数据、ICB治疗应答数据及微肽编码潜能预测筛选候选lncRNA分子锁定USP30-AS1。开放阅读框分析提示该转录本含有编码86个氨基酸的开放阅读框。通过起始密码子突变、融合蛋白表达、质谱检测及特异性抗体验证证实USP30-AS1可翻译产生内源性微肽命名为UEISUSP30-AS1-encoded immune suppressorUSP30-AS1编码的免疫抑制因子。表达谱分析显示UEIS主要富集于免疫细胞在结直肠癌组织的肿瘤相关巨噬细胞中高表达尤其在促肿瘤表型巨噬细胞中表达上调提示USP30-AS1的免疫调控功能主要由其翻译产物微肽UEIS介导而非RNA分子本身。USP30-AS1编码86个氨基酸的微肽UEIS。二UEIS依赖巨噬细胞发挥促肿瘤作用构建髓系细胞特异性UEIS敲入小鼠开展体内功能学验证。AOM/DSS诱导结直肠癌模型中UEIS过表达使肠道肿瘤数量、体积增加缩短小鼠生存期在MC38结肠癌、B16F10黑色素瘤移植瘤模型中UEIS表达升高加速肿瘤生长。当药物清除巨噬细胞后UEIS介导的肿瘤促生长效应基本消失证明UEIS促癌效应依赖巨噬细胞并非直接作用于肿瘤细胞。单细胞RNA测序、流式细胞术、免疫荧光检测结果显示UEIS下调具备抗原呈递、抗肿瘤功能的TAM亚群比例促进巨噬细胞向促肿瘤表型转换同时降低肿瘤微环境中总CD8⁺T细胞以及IFN-γ⁺效应CD8⁺T细胞数量。说明UEIS重塑TAM细胞状态间接抑制CD8⁺T细胞介导的抗肿瘤免疫应答。UEIS与TBK1形成共定位的生物分子凝聚体。三UEIS通过形成生物分子凝聚体空间隔离TBK1抑制cGAS-STING信号通路机制研究揭示负反馈调控环路肿瘤来源DNA激活cGAS-STING-I型干扰素信号通路后转录因子IRF1延迟诱导UEIS表达新合成的UEIS反过来抑制该通路形成“通路激活-诱导抑制因子-通路制动”的负反馈回路。UEIS蛋白可直接结合TBK1激酶。其N端序列负责识别TBK1C端内在无序区域与N端A1区域协同介导UEIS组装形成固态样生物分子凝聚体TBK1被招募进入凝聚体后无法与上游STING蛋白正常结合造成TBK1、IRF3磷酸化水平下降I型干扰素以及下游CXCL9、CXCL10等效应分子表达被抑制。UEIS并非经典通路抑制酶而是依靠相分离形成凝聚体在空间层面阻断STING向下游的信号传递实现免疫抑制效应。四靶向UEIS-TBK1相互作用可增强免疫检查点阻断治疗效果基于UEIS识别TBK1的N端关键序列研究设计细胞穿透性抑制多肽UEISi。UEISi能够干扰UEIS-TBK1相互作用破坏生物分子凝聚体形成恢复TBK1-IRF3信号活化以及I型干扰素应答上调巨噬细胞表面CD86、MHC-II等抗原呈递分子表达。在MC38结肠癌模型中单独使用UEISi即可抑制肿瘤生长UEISi与抗PD-1抗体联合治疗时抗肿瘤效果进一步提升5只小鼠中有2只实现无瘤生存小鼠生存期显著延长。该处理条件下未观察到明显体重下降、主要脏器损伤以及全身性过度免疫激活。B16F10黑色素瘤模型同样验证该多肽的免疫增敏效果。靶向UEIS–TBK1凝聚体可提高免疫检查点阻断疗法的效果。三、讨论本研究串联lncRNA编码微肽、TAM可塑性、生物分子凝聚体、cGAS-STING固有免疫信号构建完整调控机制链条进一步提示归类为“非编码RNA”的转录本中仍蕴藏大量具备生物学功能的微肽分子。不同于STING激动剂直接全身性激活免疫靶向UEIS是解除肿瘤微环境局部异常放大的负反馈抑制倾向恢复生理免疫应答而非造成免疫过度激活。但该研究证据主要来源于体外细胞实验与小鼠动物模型UEISi多肽的药代动力学特征、长期体内安全性、患者分层标志物价值以及UEIS在其他免疫细胞、不同肿瘤类型中的生物学功能仍有待后续研究开展进一步验证。