你知道吗我们体内不可或缺的微量元素 —— 铜居然藏着抗癌的关键密码一、铜不只是金属更是生命“助手”铜可是我们身体里不可或缺的过渡金属具有氧化还原特性在线粒体呼吸、抗氧化防御和生物化合物合成中靠提供或接收电子成为许多酶的“得力助手” [1]。为维持其生物活性并防止毒性机体形成了一套精密的铜稳态调控系统吸收膳食中的铜主要为Cu2在十二指肠经还原酶如STEAP还原为Cu后由高亲和力转运蛋白CTR1介导进入肠上皮细胞。运输与分布铜在血液中主要与铜蓝蛋白等载体结合运输至全身各组织尤其是肝脏这一铜储存和代谢的中心器官。排泄过量的铜主要通过肝脏经胆汁途径排出体外此过程依赖于ATP酶 [2]。Fig. 1 铜离子在人体内的吸收、转运与代谢示意图 蓝色和黄色的球分别代表Cu2和Cu离子 [2]二、铜在癌症中的“双面角色”铜在肿瘤的发生、发展与治疗中扮演着矛盾的角色使其成为干预的“关键节点”。促肿瘤作用[2]铜可作为信号分子直接或间接促进肿瘤进展促进增殖直接结合并激活MEK1、PI3K等激酶驱动促增殖信号通路。诱导血管生成通过激活NF-κB和稳定HIF-1α上调血管内皮生长因子VEGF等促血管生成因子。调控转移参与调节赖氨酰氧化酶LOX家族活性影响细胞外基质重塑和转移前微环境形成。2. 抗癌治疗潜力[2]利用癌细胞对铜稳态的依赖性可设计干预策略铜剥夺疗法使用铜螯合剂如四硫钼酸铵降低全身或局部铜水平抑制肿瘤生长。铜超载疗法使用铜离子载体如Elesclomol将铜特异性输送至癌细胞诱导毒性。诊断应用放射性同位素⁶⁴Cu可用于正电子发射断层扫描PET实现对肿瘤的高灵敏度成像。Fig. 2 铜在癌症进展促瘤与癌症治疗抑瘤中的双重作用示意图 [2]三、 铜死亡当铜“过量”成为杀手细胞对铜离子浓度极为敏感只有在极窄的浓度范围内才能保持高生物活性一旦细胞内铜积累就会引发氧化应激、扰乱细胞功能所以铜稳态一直被严格调控。Tsvetkov 等人首次定义“铜死亡cuproptosis”它依赖细胞内铜积累是区别于其他已知形式的独特非凋亡细胞死亡途径即铜离子的过度积累导致硫辛酰化蛋白异常聚集干扰线粒体呼吸相关的铁硫簇蛋白引起蛋白质毒性应激反应最终导致细胞死亡 [3]。核心机制通路如下铜的积累外源性铜离子载体如Elesclomol或内源性铜输入增加如SLC31A1过表达、输出减少如ATP7B功能障碍导致细胞内尤其是线粒体内游离铜水平异常升高。关键靶点与事件FDX1的核心作用还原酶FDX1扮演双重角色。首先它将Cu2还原为更具反应活性的Cu其次它是线粒体蛋白质脂酰化修饰的关键上游调节剂。蛋白毒性聚集Cu直接与三羧酸TCA循环中已脂酰化的酶蛋白DLAT结合导致这些蛋白发生异常寡聚化和不溶性聚集。线粒体功能崩溃异常蛋白聚集干扰线粒体呼吸链复合物的功能并伴随铁硫簇蛋白的丢失最终引发强烈的线粒体蛋白毒性应激和能量危机。3.细胞死亡上述过程不可逆地破坏线粒体完整性及功能最终导致细胞死亡。该过程对线粒体呼吸活跃的细胞如某些类型的癌细胞尤为敏感。遗传学证据支持过表达铜输入蛋白SLC31A1或敲除铜输出蛋白ATP7B威尔逊病模型的细胞均显示出对铜离子载体或生理浓度铜的敏感性显著增加。Fig. 3 铜死亡Cuproptosis的核心分子机制示意图 [4]四. 靶向铜死亡的潜在癌症治疗策略基于上述机制研究者正在开发多种治疗策略直接诱导铜死亡铜离子载体疗法Elesclomol-Cu复合物在线粒体呼吸活跃的癌细胞中高效积累铜选择性诱导铜死亡。老药新用Disulfiram在体内与铜形成毒性复合物能选择性清除高表达乙醛脱氢酶ALDH的肿瘤干细胞其作用机制与诱导铜死亡及蛋白毒性密切相关。联合治疗增效鉴于铜死亡独立于传统凋亡通路将其与常规化疗、靶向治疗或免疫治疗联用有望克服耐药性提高疗效。Fig. 4 两种潜在针对癌症中的铜死亡的治疗策略示意图 [5]高通量药物发现铜死亡化合物库132 种靶向铜死亡相关靶点及通路的化合物集合用于高通量筛选和高内涵筛选是筛选 cuproposis 新抑制剂或诱导剂的有用工具也是研究癌症、风湿类风湿性关节炎等相关疾病药物的有用工具。Fig. 5 铜死亡相关分子所在信号通路示意图参考文献Festa RA, et al. Copper: an essential metal in biology. Current Biology. 2011 Nov 8;21(21):R877-83.Mao L, et al. Cuproptosis: mechanisms and nanotherapeutic strategies in cancer and beyond. Chemical Society Reviews. 2025.Tsvetkov P, et al. Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins. Science. 2022 Mar 18;375(6586):1254-61.Li SR, et al. Cuproptosis: lipoylated TCA cycle proteins-mediated novel cell death pathway. Signal transduction and targeted therapy. 2022 May 13;7(1):158.Chen L, et al. Copper homeostasis and cuproptosis in health and disease. Signal transduction and targeted therapy. 2022 Nov 23;7(1):378.数据来自于公开发表的文献仅供参考