克罗恩病(Crohns disease)长期困扰临床与科研——发病机制复杂、异质性强原发或继发治疗失应答比例居高不下。近日Wellcome Sanger研究所团队在《Nature Genetics》IF 25.5发表重磅研究构建了迄今规模最大的克罗恩病末端回肠单细胞图谱数据库 IBDverse涵盖343例样本、超110万个细胞、57种细胞亚型。更重要的是这是一个开放可用的资源项目主页https://wwwibdverseinfo/提供在线数据浏览与全部版本记录。对从事IBD机制研究、靶点挖掘、生物标志物开发的科研人员而言这是一份值得收藏的实用资源。研究思路研究发现1丨图谱构建与疾病细胞类型富集研究团队通过10x 3′测序平台从343例末端回肠活检中鉴定出57种独特细胞亚群覆盖T细胞、B细胞、浆B细胞、髓系细胞、上皮细胞(肠上皮、分泌细胞)、干细胞及间质细胞八大主群体。差异丰度分析显示13种细胞类型在CD患者中显著且可重复富集其中最突出的是S100A8/9⁺单核细胞和CXCL9/10⁺巨噬细胞——这两类细胞在健康肠道髓系细胞中几乎检测不到(2%)但在疾病状态下分别占髓系细胞的25%和7%提示其在病原体应答和炎症反应中扮演关键角色。2丨上皮细胞的IFNMHC-I信号与可重复性分析对57种细胞类型的差异表达基因(DEG)进行队列间相关性分析发现上皮细胞的DEG可重复性最高(平均R≥074)浆B细胞最低(R056)。基因集富集分析(GSEA)揭示了一个贯穿隐窝-绒毛轴的泛上皮炎症信号:I型干扰素(IFNα/β)信号通路及MHC-I抗原加工/呈递通路在12种上皮细胞类型中一致上调关键基因包括IFI27、HLA-A/B/C/E/F、STAT1、IRF1等。更值得关注的是这种MHC-I上调在宏观炎症消退后依然持续存在提示炎症可能在上皮祖细胞中留下持久的分子疤痕。3丨ITGA4⁺巨噬细胞:关键炎症驱动细胞研究鉴定出一群转录组特征鲜明的ITGA4⁺巨噬细胞(ITGA4即CD49d是IBD药物维得利珠单抗的靶点)在炎症状态下比例显著扩增(炎症样本占髓系细胞16% vs 健康10%)且是DGE可重复性最高的髓系细胞类型(R088)。GSEA显示这群细胞富集IL-6、IL-12、IL-23等多条白介素信号通路以JAK2、STAT1为核心的JAK-STAT信号显著上调同时炎症相关的蛋白酶体/免疫蛋白酶体基因(如PSMB8/9)也随炎症程度(TI-SES-CD评分)呈剂量依赖性上调——提示这类细胞不仅参与细胞因子风暴还可能通过MHC-I通路介导对CD8⁺T细胞的抗原呈递。4丨IBD风险基因的细胞类型特异性表达研究整合了45个高置信度IBD效应基因(来自GWAS关联位点)分析其在57种细胞类型中的表达特异性。结果显示八大细胞群体均有至少一个IBD风险基因呈特异性高表达例如FUT2在多种肠上皮/干细胞群体中特异表达NOD2(西方人群回肠CD最强遗传效应基因)特异表达于单核细胞与未成熟巨噬细胞(而非成熟的组织驻留巨噬细胞)。这幅基因-细胞对应图谱为理解IBD遗传风险的细胞学基础提供了系统性参考。5丨遗传力富集分析锁定致病细胞类型通过分层LD score回归(结合CELLECT工作流)研究将细胞类型特异性表达谱与CD、UC、IBD的GWAS遗传力数据关联发现仅免疫细胞类型显著富集疾病遗传力(身高、教育程度作为阴性对照未见富集)。其中S100A8/9⁺单核细胞、SOD2⁺单核细胞、CXCL9/10⁺巨噬细胞、CD163⁺/⁺⁺巨噬细胞及1型经典树突状细胞均显著富集CD遗传力提示这些先天免疫细胞可能在疾病因果链中扮演关键角色;适应性免疫方面CD4⁺CXCR6⁺记忆T细胞、调节性T细胞等对CD和UC均有富集而CD8⁺组织驻留T细胞、γδT细胞则特异性富集于CD。研究总结本研究构建了目前规模最大的克罗恩病末端回肠单细胞图谱IBDverse(111例CD、232例健康对照超110万细胞、57种细胞亚型)并首创性地采用发现-验证双队列设计直面单细胞领域的可重复性挑战。研究揭示了两条核心致病线索:其一肠上皮细胞存在由I型/II型干扰素驱动的持续性MHC-I抗原呈递上调即使炎症消退后仍记忆于祖细胞中;其二ITGA4⁺巨噬细胞作为炎症关键驱动者通过JAK-STAT信号产生IL-6/12/23等细胞因子。结合遗传力分析研究进一步将CD遗传风险锚定至具体的先天免疫与适应性免疫细胞类型为理解疾病病因、发现新治疗靶点提供了系统性的细胞与分子框架。瑞兴生物专注单细胞组学技术服务支持多平台、多组学灵活组合覆盖单细胞转录组、单细胞免疫组库(TCR/BCR)、单细胞ATAC、空间组学等多种技术路线满足不同研究场景的深度解析需求。依托研究设计—测序服务—数据挖掘—验证实验的一站式服务体系助力科研人员加速产出经得起同行审阅、具有转化价值的高质量研究成果。(欢迎咨询了解更多单细胞多组学解决方案)参考文献Krzak M Alegbe T Taylor DL et al Single-cell RNA sequencing of terminal ileal biopsies identifies signatures of Crohns disease pathogenesisNat Genet58 1610–1619 (2026) https://doiorg/101038/s41588-026-02634-7数据资源:https://wwwibdverseinfo /处理后的单细胞数据、注释模型、汇总统计已上传BioStudies数据库(编号S-BSST2944、E-MTAB-16998、E-MTAB-16999)原始测序数据及临床元数据存于EGA(欧洲基因组表型档案库,编号EGAD00001015692经Sanger数据访问委员会审批可申请);